Le prix Nobel 2019 de médecine a été attribué aux professeurs Gregg Semenza, Peter Ratcliffe et William Kaelin pour leurs travaux sur l'oxygénation des cellules, a annoncé l'académie Nobel.

"Les découvertes fondamentales réalisées par les lauréats du Nobel de médecine de cette année dévoilent les mécanismes de l'un des processus les plus essentiels de la vie", a souligné l'académie dans son communiqué.

Le Nobel de médecine est le premier des prix Nobel décernés chaque année. Suivront les annonces des prix Nobel de physique (mardi) et de chimie (mercredi).

L'oxygène, au centre du mystère de la vie

Voici la traduction en français du communiqué officiel bilingue (en anglais et en suédois) du comité du Prix Nobel qui explique l'attribution du prix aux trois chercheurs en médecine.

• Résumé

Les animaux ont besoin d'oxygène pour convertir les aliments en énergie utile. L'importance fondamentale de l'oxygène est comprise depuis des siècles, mais on ignore depuis longtemps comment les cellules s'adaptent aux changements de teneur en oxygène.

William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe et Gregg L. Semenza ont découvert comment les cellules peuvent détecter et s'adapter à la modification de la disponibilité en oxygène. Ils ont identifié une machinerie moléculaire qui régule l'activité des gènes en réponse à des niveaux variables d'oxygène.

Les découvertes majeures des lauréats du prix Nobel de cette année ont révélé le mécanisme d'un des processus d'adaptation les plus essentiels de la vie. Ils ont établi la base de notre compréhension de la manière dont les niveaux d'oxygène affectent le métabolisme cellulaire et la fonction physiologique. Leurs découvertes ont également ouvert la voie à de nouvelles stratégies prometteuses pour lutter contre l'anémie, le cancer et de nombreuses autres maladies.

• L'oxygène au centre de la scène

L'oxygène, avec la formule O2, représente environ un cinquième de l'atmosphère terrestre. L'oxygène est essentiel à la vie animale: il est utilisé par les mitochondries présentes dans pratiquement toutes les cellules animales afin de convertir les aliments en énergie utile. Otto Warburg, récipiendaire du prix Nobel de physiologie ou de médecine de 1931, a révélé que cette conversion était un processus enzymatique.

Au cours de l'évolution, des mécanismes se sont développés pour assurer un apport suffisant d'oxygène aux tissus et aux cellules. Le corps carotidien, adjacent aux gros vaisseaux sanguins des deux côtés du cou, contient des cellules spécialisées qui détectent les niveaux d'oxygène du sang. Le prix Nobel de physiologie ou de médecine de 1938 à Corneille Heymans a récompensé des découvertes montrant comment la détection de l'oxygène dans le sang par le corps carotidien contrôle notre fréquence respiratoire en communiquant directement avec le cerveau.

• HIF entre en scène

Outre l'adaptation rapide contrôlée par le corps carotidien à de faibles taux d'oxygène (hypoxie), il existe d'autres adaptations physiologiques fondamentales. L'augmentation des taux de l'hormone érythropoïétine (EPO), qui entraîne une augmentation de la production de globules rouges (érythropoïèse), est une réponse physiologique essentielle à l'hypoxie. L'importance du contrôle hormonal de l'érythropoïèse était déjà connue au début du XXe siècle, mais la manière dont ce processus était contrôlé par O2 restait un mystère.

Gregg Semenza a étudié le gène EPO et sa régulation en faisant varier les niveaux d'oxygène. En utilisant des souris modifiées par un gène, il a été démontré que des segments d'ADN spécifiques situés à côté du gène de l'EPO médiaient la réponse à l'hypoxie. Sir Peter Ratcliffe a également étudié la régulation du gène EPO dépendant de l'O2, et les deux groupes de recherche ont découvert que le mécanisme de détection de l'oxygène était présent dans pratiquement tous les tissus, pas seulement dans les cellules rénales où l'EPO est normalement produite. Ce sont des résultats importants montrant que le mécanisme était général et fonctionnel dans de nombreux types de cellules.

Semenza souhaitait identifier les composants cellulaires impliqués dans cette réponse. Dans des cellules hépatiques en culture, il a découvert un complexe protéique qui se lie au segment d'ADN identifié de manière dépendante de l'oxygène. Il a appelé ce complexe le facteur induit par l'hypoxie (HIF). Des efforts importants pour purifier le complexe HIF ont commencé et en 1995, Semenza a été en mesure de publier certaines de ses principales découvertes, notamment l'identification des gènes codant pour HIF. HIF s'est avéré être composé de deux protéines différentes se liant à l'ADN, appelées facteurs de transcription, maintenant appelées HIF-1α et ARNT. Les chercheurs peuvent maintenant commencer à résoudre le casse-tête en leur permettant de comprendre quels composants supplémentaires sont impliqués et comment fonctionne la machine.

• VHL: un partenaire inattendu

Lorsque les niveaux d'oxygène sont élevés, les cellules contiennent très peu de HIF-1α. Cependant, lorsque les niveaux d'oxygène sont bas, la quantité de HIF-1α augmente de sorte qu'elle puisse se lier au gène EPO et ainsi le réguler, ainsi qu'à d'autres gènes comportant des segments d'ADN se liant à HIF (Figure 1). Plusieurs groupes de recherche ont montré que HIF-1α, qui est normalement rapidement dégradé, est protégé contre la dégradation dans l'hypoxie. À des niveaux d'oxygène normaux, une machine cellulaire appelée protéasome, reconnue par Aaron Ciechanover, Avram Hershko et Irwin Rose, prix Nobel de chimie 2004, dégrade le HIF-1α. Dans ces conditions, un petit peptide, l'ubiquitine, est ajouté à la protéine HIF-1α. L'ubiquitine sert de marqueur pour les protéines destinées à la dégradation dans le protéasome. La question de savoir comment l'ubiquitine se lie à HIF-1α de manière dépendante de l'oxygène est restée une question centrale.

La réponse est venue d'une direction inattendue. À peu près au même moment où Semenza et Ratcliffe exploraient la régulation du gène de l'EPO, le chercheur en cancérologie William Kaelin, Jr. recherchait un syndrome héréditaire, la maladie de von Hippel-Lindau (maladie du VHL). Cette maladie génétique conduit à une augmentation spectaculaire du risque de certains cancers dans les familles avec mutations héréditaires du VHL. Kaelin a montré que le gène VHL code pour une protéine qui empêche l'apparition du cancer. Kaelin a également montré que les cellules cancéreuses n'avaient pas de gène VHL fonctionnel exprimer des niveaux anormalement élevés de gènes régulés par l'hypoxie; mais que lorsque le gène VHL a été réintroduit dans les cellules cancéreuses, les niveaux normaux ont été restaurés. Il s'agissait d'un indice important montrant que le VHL était en quelque sorte impliqué dans le contrôle des réponses à l'hypoxie. Additionnel des indices émanant de plusieurs groupes de recherche ont montré que le VHL faisait partie d'un complexe qui marque les protéines avec de l'ubiquitine, ce qui permet leur dégradation dans le protéasome. Ratcliffe et son groupe de recherche ont ensuite fait une découverte clé: démontrer que le VHL peut interagir physiquement avec HIF-1a et est nécessaire pour sa dégradation aux niveaux normaux d'oxygène. Ce VHL lié de manière concluante à HIF-1a.

• L'oxygène est l'équilibre de la balance

De nombreuses pièces étaient tombées en place, mais il manquait encore de comprendre comment les niveaux d'O2 régulaient l'interaction entre le VHL et le HIF-1a. La recherche a porté sur un particulier Kaelin et Ratcliffe ont tous deux soupçonné que la clé de la détection de l'O2 résidait quelque part dans ce domaine protéique. En 2001, dans deux articles publiés simultanément, ils ont montré que sous des taux d'oxygène normaux, des groupes hydroxyle sont ajoutés à deux positions spécifiques de HIF-1a (Figure 1). Cette modification protéique, appelée hydroxylation du prolyle, permet au VHL de reconnaître et de se lier à HIF-1a, expliquant ainsi comment des taux d'oxygène normaux contrôlent la dégradation rapide de HIF-1a à l'aide d'enzymes sensibles à l'oxygène (appelées prolyl hydroxylases). Des recherches ultérieures menées par Ratcliffe et d'autres ont identifié les prolyl hydroxylases responsables. Il a également été démontré que la fonction d'activation des gènes de HIF-1a était régulée par une hydroxylation dépendante de l'oxygène. Les lauréats du prix Nobel ont maintenant élucidé le mécanisme de détection de l'oxygène et montré comment il fonctionne.

• Physiologie et pathologie sous forme d'oxygène

Grâce aux travaux novateurs de ces lauréats du prix Nobel, nous en savons beaucoup plus sur la manière dont les différents niveaux d'oxygène régulent les processus physiologiques fondamentaux. La détection de l'oxygène permet aux cellules d'adapter leur métabolisme à de faibles niveaux d'oxygène: par exemple, dans nos muscles lors d'exercices intenses. D'autres exemples de processus adaptatifs contrôlés par la détection de l'oxygène incluent la génération de nouveaux vaisseaux sanguins et la production de globules rouges. Notre système immunitaire et de nombreuses autres fonctions physiologiques sont également optimisés par le mécanisme de détection de l'O2. La détection de l'oxygène s'est même révélée essentielle au cours du développement fœtal pour contrôler la formation normale des vaisseaux sanguins et le développement du placenta. La détection de l'oxygène est au cœur d'un grand nombre de maladies (Figure 2). Par exemple, les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique souffrent souvent d'anémie sévère due à une diminution de l'expression de l'EPO. L'EPO est produite par les cellules du rein et est essentielle au contrôle de la formation de globules rouges, comme expliqué ci-dessus. De plus, la machinerie régulée par l'oxygène joue un rôle important dans le cancer. Dans les tumeurs, la machinerie régulée par l'oxygène est utilisée pour stimuler la formation de vaisseaux sanguins et remodeler le métabolisme pour une prolifération efficace des cellules cancéreuses. Les laboratoires universitaires et les sociétés pharmaceutiques concentrent leurs efforts sur le développement de médicaments pouvant interférer avec différents états pathologiques en activant ou en bloquant l'appareil de détection de l'oxygène.

>> Pour les illustrations, se reporter au communiqué officiel (pdf)