Le 21 septembre, journée mondiale contre la maladie d'Alzheimer, dont plus de 30 millions de personnes souffrent dans le monde, le constat reste accablant. Il n'existe aucun traitement capable de ralentir l'évolution de la maladie alors que celle-ci devrait toucher deux fois plus de personnes dans 20 ans selon l'OMS.
Les seules molécules aujourd'hui sur le marché s'attaquent aux symptômes de la maladie. Leur intérêt est régulièrement remis en question. La Haute autorité de santé par exemple juge "insuffisant" le service médical rendu par les quatre marques vendues en France : l'Aricept, l'Exelon, le Reminyl et l'Ebixa. Développé par le laboratoire danois Lundbeck, l'Ebixa est la dernière molécule dédiée aux patients atteints de la maladie neurodégénérative à être arrivée sur le marchés américain (en 2003) et européen (en 2002). Depuis, aucun médicament-candidat n'a passé la barrière des essais cliniques, car incapable de prouver un effet significatif contre l'évolution de la maladie. Où en sont les derniers médicaments en phases d'essais cliniques contre cette maladie, et notamment les laboratoires pharmaceutiques ?
Sur la centaine de traitements contre Alzheimer en développement clinique (phase I à phase III), plus de 60% des essais sont menés par les sociétés pharmaceutiques. Un tiers des molécules en développement clinique visent une réduction des symptômes, et surtout, deux tiers s'attaquent à l'évolution de la maladie. Vingt-sept sont en phase III , dernière étape avant d'obtenir potentiellement le feu vert des autorités de santé, selon le dernier recensement de l'Alzheimer's association en juillet. Un chiffre en hausse par rapport à l'année dernière, selon l'organisation en dépit des échecs de quelques molécules.
Deux stratégies thérapeutiques phares
Pour les molécules en dernière phase d'essais cliniques, deux stratégies thérapeutiques principales sont exploitées. La première est basée sur des traitements destinés à empêcher l'agrégation de protéines dans le cerveau, résultat d'un ajout de groupements phosphates. Ce phénomène entraînerait la désorganisation de la structure des neurones et détruirait les cellules nerveuses, entraînant une dégénérescence neuronale à l'origine de la maladie d'Alzheimer.
L'autre stratégie est fondée sur les agents anti-amyloïde. Les traitements candidats visent à empêcher l'accumulation de plaques amyloïdes, déjà présentent dans le cerveau, mais néfastes en grande quantité. En trop grand nombre, elles provoqueraient une réaction inflammatoire détruisant des neurones cérébraux.
Des labos auparavant focalisés sur des stades avancés de la maladie
Les agents anti-amyloïde sont les plus nombreux, et ce malgré l'échec et l'abandon du Solanezumab, une molécule développée par Eli Lilly et basée sur cette stratégie. Des analystes l'érigeaient en futur blockbuster et modèle d'une nouvelle génération de molécules contre Alzheimer.
Biogen, par exemple, estime que la dissolution des plaques amyloïdes reste une bonne orientation thérapeutique, si les patients choisis sont en phase prodromiques, c'est-à-dire à un stade précoce de la pathologie, qu'on peut définir par des tests cognitifs et neuropsychologiques par une scintigraphie (imagerie) cérébrale, et des connaissances améliorées des biomarqueurs de la maladie. Le laboratoire américain attend les résultats de deux études de phase III, Emerge et Engage en 2022, pour l'Aducanumab, sûr de la capacité de la molécule à ralentir l'évolution de la maladie.
Les derniers échecs cliniques donnent raison à Biogen. Ces derniers se sont jusque-là surtout focalisés sur des stades légers à modérés de la maladie. Merck & Co en a connu un en février dernier. Le Verubecestat n'a pas montré d'effets significatifs pour ralentir l'évolution de la maladie. La société pharmaceutique américaine va désormais continuer les essais cliniques pour cette molécule en se focalisant uniquement sur des patients en phase précoce. Même son de cloche du côté de Roche après l'échec du Crenezumab, le même mois. L'entreprise suisse lance aussi un essai pour des stades de maladie plus précoces. On peut également citer le laboratoire Eisai en essai de phase III pour un traitement pour les patients en phase prodromiques à légère, ou AZtherapies qui tente de s'attaquer à la maladie chez les personnes connaissant les premiers symptômes.
Prédire l'apparition de la maladie, nouvelle évidence pour les labos ?
L'idéal selon les chercheurs serait de commencer les traitements avant l'apparition des symptômes, pour avoir plus de chances ralentir l'évolution de la maladie. La maladie peut s'amorcer 20 ans avant qu'un diagnostic clinique soit établi.
Certains laboratoires tentent désormais de prévenir l'arrivée de la pathologie en se basant sur les analyses génétiques. C'est ce que tente de faire Novartis en se focalisant sur les patients à risques avec une double mutation du gêne APOE4, principal facteur de risque génétique pour développer cette maladie. Un essai clinique ad hoc, lancé en 2015 et mené sur 1340 patients, est amené à durer jusqu'en 2024. Le fabricant de médicaments suisse propose une de ses deux molécules (CAD106.et CNP520) aux patients, espérant retarder le développement de la maladie. Le japonais Takeda est également dans cette optique. Il a démarré un essai clinique en 2013, mené sur 3.500 personnes pour déterminer les personnes pouvant développer la maladie.Takeda teste l'efficacité d'un test génétique et d'une molécule le Pioglitazone. Mais un défi reste à relever : dans bien des cas, ces tests génétiques positifs ne signifient pas que le patient développera la pathologie, dont les facteurs de développement sont aussi environnementaux.
« Quand nous mettrons le pied sur l'accélérateur, nous serons difficiles à égaler » (Joelle Pineau, directrice de la recherche en IA chez Meta)
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