"Si le COVID-19 persiste, seul un vaccin pourra diminuer le risque de pandémie"

Pourquoi est-il important de mettre au point un vaccin ?

Yves Levy - Concernant le devenir du SARS-CoV-2, deux hypothèses sont envisageables. Soit le virus n'a pas de réservoir intermédiaire et n'infecte que l'être humain. Dans ce cas, le virus peut s'atténuer. Cette atténuation sera marquée par le fait que la contagiosité entre le premier, deuxième, troisième cercle de contamination autour d'une personne contagieuse diminuera progressivement (parce que le niveau de réplication virale diminue, parce qu'une immunité, même partielle, se met en place dans la population...). Dans ce cas, des mesures de prévention comme le confinement vont éventuellement permettre de stopper la chaîne de transmission. Cependant, pour l'instant nous ne disposons pas encore d'éléments penchant dans ce sens. Peut-être parce que l'on manque de données.

Dans le second cas de figure, il existerait un réservoir animal intermédiaire à partir duquel on se réinfecterait régulièrement, et la transmission à l'être humain se ferait de manière périodique. C'est par exemple le cas du coronavirus MERS-CoV, qui circule au Proche-Orient, et dont l'hôte intermédiaire est le dromadaire. Si le SARS-CoV-2 suivait ce modèle, il pourrait s'installer : il aurait alors le même profil que les coronavirus habituels, ceux qui donnent le rhume banal (NDLR : qui sont responsables d'épidémies hivernales tous les ans, puis voient leur activité diminuer en été, probablement en raison de modifications de nos comportements). Dans ce cas, et si la transmission interhumaine se poursuit avec la même efficacité qu'aujourd'hui (actuellement, une personne infectée contamine 2 à 3 personnes), il faudra apprendre à vivre avec ce virus.

Si on a été infecté naturellement, est-on authentiquement immunisé ?

Aujourd'hui, personne ne peut répondre précisément à cette interrogation. Dans les mois à venir, on assistera peut-être à des cas de recontaminations : on peut avoir été infecté par un virus sans pour autant être immunisé contre celui-ci. Par exemple, le rhume banal que vous attrapez chaque hiver ne vous confère pas pour autant une protection. En effet, les anticorps contre les virus responsables ne sont pas forcément neutralisants. Leur présence témoigne juste du fait que vous avez rencontré ces virus.

C'est important à souligner au moment où l'on parle des tests sérologiques comme d'un « passeport » d'immunité : ce n'est pas parce qu'on est séropositif contre le SARS-CoV-2 que l'on est forcément immunisé. On ne sait pas encore si ces anticorps obtenus protègent en cas de réinfection. Et au-delà de cette question, combien de temps persisterait une éventuelle immunité ? Sera-t-on encore protégé deux ou trois ans après l'infection ? Il est fondamental de rechercher la présence d'anticorps dans la population pour connaître circulation du virus et la prévalence de l'infection, mais il ne faut pas en tirer une fausse réassurance...

L'inquiétude qui persiste, malgré la diffusion de tests de dépistage, est l'existence de formes asymptomatiques ou avec peu de symptômes. Ces personnes ne seraient pas dépistées et pourraient donc transmettre le virus. Nous savons déjà que des personnes asymptomatiques peuvent contaminer d'autres individus, donc que leur charge virale est assez significative pour être contagieuse. Nous savons aussi que, chez certaines personnes, on n'observe pas forcément de corrélation entre la charge virale et la sévérité de la pathologie elle-même. Cependant, les données ne sont pas encore assez nombreuses pour tirer des conclusions générales.

Et quand bien même l'immunité obtenue après infection serait protectrice, pour bénéficier d'une protection de groupe, il faudrait que l'épidémie touche quasiment toute l'humanité, ce qui aurait d'importantes conséquences...

Pour toutes ces raisons, il est fondamental d'essayer de mettre au point rapidement un vaccin. Seul un vaccin pourra éventuellement protéger et diminuer le risque de pandémie.

À quels problèmes se heurte-t-on lorsqu'on essaie de mettre au point un vaccin contre le Covid-19 ?

Le premier problème est qu'il n'y a pas aujourd'hui de vaccin contre les autres familles de coronavirus : les quatre coronavirus qui donnent le rhume banal, le SARS-CoV-1 qui avait été responsable de l'épidémie de SRAS de 2002-2003, ou le MERS-CoV, qui sévit dans la Péninsule arabique. Le défi à relever est donc entier.

Le second problème est que nous ne connaissons pas encore les corrélats de protection, c'est-à-dire que nous ne savons pas si les anticorps produits en réponse à l'infection par le SARS-CoV-2 sont protecteurs (en bloquant par exemple l'entrée du virus ou son cycle viral). On ne sait pas non plus quel type de réponse immunitaire serait la plus efficace pour contrôler l'infection : est-ce qu'une réponse cellulaire, impliquant les lymphocytes T, par exemple, serait plus efficace, en arrêtant très tôt la réplication virale par l'élimination des cellules infectées ?

Troisième élément : nous ne savons pas quelles sont les régions du virus à cibler pour obtenir un vaccin efficace. Est-ce qu'on doit cibler certaines régions particulières, comme la région S, qui permet au virus d'entrer dans les cellules, ou plutôt ses protéines de structure ? Nous serons sûrement guidés par les études en cours, dont celles que nous menons au Vaccine Research Institute (VRI), qui visent à établir chez les personnes infectées la cartographie des réponses immunitaires et leurs caractéristiques.

Par ailleurs, il faut éviter de générer des réponses délétères...

Effectivement. Quand on met un vaccin au point, il faut veiller à ne pas induire la production d'anticorps dits « facilitants ». Contrairement aux anticorps protecteurs, les anticorps facilitants ne protègeront pas contre le virus, mais pourraient aggraver le risque de développer une forme sévère de la maladie.

Ce risque a été déjà bien documenté dans le cas de la vaccination contre la dengue ou le virus respiratoire syncytial. Dans le cas du SARS-CoV-2, les premières études dans des modèles précliniques indiquent que le problème pourrait se poser.

Pour y pallier, une des solutions consiste à cibler très précisément les régions du virus dont on sait qu'elles sont intéressantes pour la protection, et d'éviter les régions qui entraîneraient des réponses aggravantes ou facilitantes. C'est l'approche que nous avons choisie au VRI.

En quoi votre stratégie diffère-t-elle des stratégies « traditionnelles » ?

Plusieurs vaccins sont en cours de développement. Les stratégies mises en œuvre sont assez classiques : il s'agit de vaccins basés sur des acides nucléiques (ADN ou ARN) qui codent pour des régions du virus, souvent la région S.

Il existe également des approches basées sur des vecteurs recombinants classiques, contenant certains gènes du SARS-CoV-2 à la place des gènes du virus recombinant (lequel va servir de transporteur pour présenter les régions du SARS-CoV-2 au système immunitaire).

Le problème est que ces stratégies consistent, schématiquement parlant, à injecter une partie du virus relativement importante en espérant qu'une fois celle-ci entrée dans la « boîte noire » du système immunitaire, les anticorps produits seront protecteurs plutôt qu'inefficaces ou pire, délétères.

Notre stratégie est différente : il ne s'agit pas d'administrer un vaccin et d'observer la réponse induite, mais plutôt de guider le système immunitaire. Pour cela, nous utilisons des régions du virus qui nous semblent importantes pour activer des cellules spécifiques du système immunitaire : les cellules dendritiques.

Concrètement, comment ça fonctionne ?

Les cellules dendritiques sont en quelque sorte les sentinelles de l'organisme. Présentes dans les organes lymphoïdes, le sang et les muqueuses, elles sont en première ligne. Ce sont elles qui reconnaissent tout ce qui est étranger à l'organisme et activent le système immunitaire. Une fois un agent infectieux repéré, elles l'ingèrent puis alertent les autres cellules du système immunitaire grâce à des médiateurs chimiques. Les cellules dendritiques exposent notamment des fragments (appelés antigènes) des pathogènes qu'elles ont digérés à leur surface. La présentation de ces fragments aux lymphocytes T et B va les activer et les préparer à combattre les intrus. Les cellules dendritiques sont donc celles qui orientent la réponse du système immunitaire vers une réponse lymphocytaire T, lymphocytaire B ou lymphocytaire T et B.

Notre stratégie consiste à cibler les cellules dendritiques et à leur faire présenter aux lymphocytes des régions du virus que nous avons sélectionnées. Pour cela, nous utilisons un « missile » de notre conception. Il est constitué d'un anticorps qui reconnaît spécifiquement un récepteur présent à la surface des cellules dendritiques (et qui peut donc s'y fixer). Sur cet anticorps est greffé un fragment du virus que nous voulons faire reconnaître par les lymphocytes afin de les activer.

Les avantages que l'on a par rapport aux vaccins classiques sont que l'on peut choisir très précisément les régions du virus que l'on veut cibler et éviter éventuellement les régions du virus qui entraîneraient des réponses aggravantes ou facilitantes. En outre, en modifiant l'anticorps, nous pouvons cibler différentes populations de cellules dendritiques, et donc guider la réponse immunitaire.

Les fragments utilisés sont des fragments de la région S du SARS-CoV-2. Tout notre travail aujourd'hui consiste à définir quelles sont les parties de cette région S qui sont les plus adaptées pour déclencher la meilleure réponse. Notre stratégie est de combiner plusieurs régions du virus.

Avez-vous déjà des résultats ?

Cette approche est fondée sur des travaux développés depuis 7 à 8 ans au VRI. Nous avons démontré qu'elle est valide dans des modèles précliniques (modèles animaux) non seulement pour le VIH, mais aussi pour Ebola. Au second semestre 2020, les tests cliniques débuteront pour le VIH et pour des cancers résultant d'infections virales (cancers de la tête et du cou). Un vaccin contre l'hépatite B basé sur cette stratégie est également en cours de développement.

Pour faire face à la pandémie en cours, nous avons réorienté notre plate-forme vaccinale vers le SARS-CoV-2. Toute l'équipe s'est repositionnée sur la lutte contre le coronavirus. Le VRI étant associé au service d'immunologie et de maladies infectieuses de l'hôpital Henri Mondor, nous couvrons différents aspects, depuis la physiopathologie jusqu'au vaccin en passant par la recherche de molécules antivirales, les essais cliniques, ou la prise en charge des malades.

À quelle échéance peut-on espérer voir aboutir les travaux sur un vaccin contre le SARS-CoV-2, quel qu'il soit ?

Pour toutes les équipes qui travaillent sur un vaccin, la première partie du travail consiste à trouver le talon d'Achille du virus. Ensuite, il faut avoir la capacité de tester le candidat vaccin sur des modèles animaux, pour vérifier que l'hypothèse de départ était la bonne, puis vient le moment de fabriquer et tester les lots cliniques, évaluer la toxicologie, etc. Il s'agit de durées incompressibles. À mon avis, les stratégies vaccinales n'aboutiront pas à un vaccin avant 18 mois à 2 ans, si tant est qu'elles aboutissent.

C'est d'autant plus compliqué que les populations qui auraient besoin d'un vaccin ont des comorbidités ou sont âgées. Il faudra s'assurer que ce vaccin induise des réponses immunitaires suffisantes, or nous savons que le système immunitaire des personnes âgées est moins efficace, il répond moins bien à la vaccination.

Enfin, penser qu'un vaccin constituerait à lui seul la réponse serait présomptueux. Qui faudra-t-il vacciner ? Les porteurs asymptomatiques ? Dans ce cas, il faut les détecter, ce qui signifie avoir la possibilité de tester à large échelle. Et si on est déjà séropositif, va-t-on être vacciné ou non ? À nouveau se pose la question du type d'immunité obtenu à la suite d'une infection naturelle... Va-t-on vacciner les contacts d'une personne infectée ? Cela pose de nombreuses questions, scientifiques, techniques, éthiques...

Une fois que l'on aura un vaccin, peut-on imaginer que le virus parvienne à y échapper ?

Oui, il n'est pas impossible que, sous la pression immunitaire d'un vaccin (ou de l'immunité globale que pourrait acquérir l'humanité s'il finit par la contaminer intégralement), ce virus puisse éventuellement s'échapper, comme c'est classique pour certains virus.

Cependant aujourd'hui la surveillance des différentes souches virales circulantes du SARS-CoV-2 montre qu'il reste très homogène en passant de population en population.

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Par Yves Lévy, Professeur d'immunologie clinique, directeur général du VRI, responsable de l'équipe « Développement lymphoïde normal et dans l'infection par le VIH », U955 , Inserm

La version originale de cet article a été publiée sur The Conversation.