Parkinson : limiter l'accumulation de fer pour freiner la maladie

La maladie de Parkinson affecte des millions d'individus dans le monde. En France, plus de 160 000 personnes en sont atteintes, ce qui en fait la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d'Alzheimer.

Il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement susceptible de réduire la progression de la maladie, dont l'issue est fatale. Toutefois, depuis quelques années, des résultats de recherche suggèrent que les molécules capables de capturer le fer pourraient constituer des candidats thérapeutiques valables. Explications.

Perte d'automaticité

La maladie de Parkinson est causée par la mort ou dégénérescence des neurones, en particulier ceux de la « substance noire » du cerveau. Située dans le tronc cérébral, sous les hémisphères cérébraux et en avant du cervelet, cette région contient des neurones « dopaminergiques », c'est-à-dire produisant de la dopamine, un messager chimique assurant la communication entre les neurones (on parle de neurotransmetteur).

Ce composé est particulièrement important pour le fonctionnement des noyaux gris centraux du cerveau auxquels est connectée la substance noire. Ces zones contrôlent l'automaticité, sur le plan moteur (marche, déglutition, clignement des paupières...), ainsi que sur le plan intellectuel et émotionnel (raisonnement pré-appris, réponse émotionelle automatique dans une situation drôle ou triste par exemple).

La maladie de Parkinson se manifeste donc non seulement par des symptômes moteurs (lenteur, raideur, tremblement et perte des automatismes moteurs de la marche et de l'équilibre) mais aussi par des symptômes cognitifs : troubles de l'attention, de la mémoire immédiate, anxiété, dépression, perte de la motivation...

Le fer, un minéral très contrôlé

Au début du vingtième siècle, les scientifiques ont décrit trois grandes caractéristiques du cerveau des patients atteints par maladie de Parkinson : la dégénérescence des neurones dopaminergiques (producteurs de dopamine), se traduisant par une diminution ou une carence en dopamine ; la présence de corps de Lewy (des dépôts constitués par une protéine anormalement agrégée, l'alpha-synucléine, impliquée normalement dans la libération de la dopamine), et l'existence d'une accumulation de fer au niveau de la substance noire.

La substance noire est naturellement riche en fer, car le fer est nécessaire à la fabrication de la dopamine. De plus, cette zone est très active, et requiert une grande quantité d'énergie. Or le fer intervient dans la production d'énergie par l'organisme, en permettant l'utilisation de l'oxygène. En cas de déficit en fer, le transport d'oxygène peut devenir déficient, aboutissant à une moindre production d'énergie : c'est l'anémie.

Si le manque de fer est problématique, son excès l'est également. Un surplus de fer peut être très toxique et favoriser le stress oxydant : tout se passe en quelque sorte comme si le corps « rouillait », ce qui s'accompagne d'une destruction des structures des cellules... L'organisme doit donc équilibrer de façon très précise les concentrations en fer, afin d'éviter à la fois le déficit et l'excès, qui sont tous les deux très dangereux.

Capturer le fer pour protéger les neurones

Il a été montré dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson que les composés capturant le fer (on dit qu'ils « chélatent » le fer), ou les traitements susceptibles de réduire l'excès de fer protègent les neurones dopaminergiques. Cependant, ces traitements sont conçus pour les patients qui ont une surcharge massive en fer dans l'ensemble de leur organisme, comme dans certaines maladies du sang comme la bêta-thalassémie. Ils ne conviennent pas aux patients atteints de la maladie de Parkinson, dont la surcharge en fer très localisée. Si ces molécules étaient utilisées chez eux, elles pourraient provoquer une anémie.

Pour remédier à ce problème, nous avons donc développé un nouveau concept thérapeutique de chélation conservatrice du fer basé sur une molécule prototype, la défériprone. Administrée oralement, celle-ci est capable d'attraper le fer en excès dans la substance noire uniquement (trois molécules de défériprone se lient à une molécule de fer), puis de le rendre aux transporteurs naturels du fer (la protéine apotransferrine). Ces derniers vont le redistribuer dans le corps, évitant l'anémie.

Des résultats cliniques prometteurs

Une première étude pilote basée sur cette approche a été menée au CHU de Lille. Elle a impliqué quarante patients atteints par la maladie de Parkinson à un stade précoce. Les résultats montrent que leur taux de fer, mesuré par imagerie cérébrale, a diminué, tout comme le stress oxydant cérébral et sanguin. Par ailleurs, une légère amélioration clinique des symptômes moteurs a été constatée. Les patients n'ont en outre subi aucune anémie, même après deux ans de traitement. De plus, un ralentissement de la progression de la maladie a été noté. Une autre étude, londonienne cette fois, a rapporté les mêmes résultats cliniques encourageants.

Ces résultats prometteurs ont conduit à la mise en place d'un large essai clinique européen. Mené sur 24 centres cliniques répartis dans huit pays (France, Allemagne, Espagne, Angleterre, Pays-Bas, Portugal, République tchèque, Autriche), il implique 368 patients. Son objectif est d'évaluer si la défériprone peut ralentir la progression de la maladie chez les patients parkinsoniens au moment du diagnostic. Cette stratégie thérapeutique est également en cours d'essai thérapeutique dans le cadre de la sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot) en France et la maladie d'Alzheimer en Australie car dans ces pathologies une mauvaise distribution du fer a également été constatée, conduisant à des zones où le fer s'accumule.

Quand les cellules se suicide

Une seconde piste thérapeutique en lien avec le fer pourrait émerger suite à la découverte d'une nouvelle forme de mort programmée des neurones. Baptisée « ferroptose » (par analogie avec l'apoptose, la mort cellulaire programmée « classique »), ce « suicide » cellulaire se caractérise par une accumulation de fer dans la cellule.

Nous avons démontré que la ferroptose était non seulement prédominante dans les modèles animaux utilisés pour étudier la maladie de Parkinson, mais aussi qu'elle était très sensible aux chélateurs de fer. Cette découverte participerait à l'élucidation des mécanismes intimes aboutissant à la mort des neurones lié à l'excès de fer. Ces mécanismes sont en train d'être précisés, ce qui ouvre de nouvelles voies thérapeutiques en complément de l'emploi de molécules capables de chélater le fer.

Nous espérons à présent démontrer que la chélation du fer grâce à la déféripone peut constituer une première stratégie de neuroprotection. Pour la rendre encore plus efficace, il faudrait l'associer à d'autres stratégies thérapeutiques, à l'instar des combinaisons thérapeutiques utilisées dans le cancer ou le sida. On pourrait par exemple imaginer combiner la chélation du fer à des approches modulant la dopamine, la toxicité de l'alpha-synucléine, ou la mort des neurones par ferroptose.

_______

Par David Devos, Professeur de Pharmacologie médicale, Docteur en Neurologie, Docteur en Neurosciences, Université de Lille

 La version originale de cet article a été publiée sur The Conversation