Le 16 mars 2020, Emmanuel Macron affichait sa déclaration de guerre face à l'épidémie, et appelait à une « mobilisation générale sur le plan économique ». Un an plus tard, les déconvenues autour du vaccin français ont fait noircir des colonnes, alors que se dresse désormais un autre enjeu. Celui de la transformation d'une industrie de la santé française, qui a dégringolé de quatre places au cours de la dernière décennie.

Après la question des masques, la guerre a changé de terrain et s'est déplacée sur le terrain des vaccins. Mais là encore, un enjeu se dessine : comment passer d'une production issue de la chimie traditionnelle, à la montée en puissance et la réactivité attendue dans le domaine des vaccins du SARS-Cov-2 et ses mutations ? La réponse semble venir du terrain de la bioproduction. Car après avoir longtemps misé sur une industrie pharmaceutique concentrée sur des procédés d'extraction chimiques traditionnels, la France veut se positionner comme l'un des leaders de la bioproduction à l'échelle mondiale.

Le Comité Stratégique de Filière des Industries et Technologies de Santé (CSF - ITS) a d'ailleurs annoncé lui-même la couleur, à travers la Création d'une l'Alliance France Bioproduction. Son objectif : faire de la France le leader européen de la bioproduction à l'horizon 2030.

Concrètement, la filière s'est donnée pour mission de porter la part de produits biologiques approuvés par l'AEM et fabriqués en France de 5 à 20% en l'espace de 10 ans.

Avec le pari que la création de nouvelles unités de fabrication des biothérapies au sein des usines de bioproduction permette également d'améliorer les gains de productivité « d'au moins un facteur 100 d'ici 10 ans », afin de renforcer ainsi la compétitivité et l'attractivité de l'offre française en bioproduction.

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Car en produisant les principes actifs des médicaments non plus d'une source chimique, mais d'une source biologique, les biothérapies qui capitalisent sur des micro-organismes vivants, ouvrent de nouvelles voies pour traiter des maladies jusqu'ici jugées incurables, mais aussi des voies de développement plus innovantes et plus rapides.

C'était déjà le cas avant le Covid, mais la crise sanitaire a éclairé encore davantage cet enjeu, en démontrant aux yeux du monde les vertus d'un mode de production basé sur un éventail d'outils, commencer par l'ARN messager.

Un pari risqué mais payant qui se trouve désormais au cœur du vaccin Pfizer et Moderna, arrivés les premiers sur le marché, moins d'un an après l'émergence de la pandémie en Europe.

« Il existait déjà un travail de l'industrie du médicament et cela faisait plusieurs années que les médecins alertaient au niveau européen, mais cette crise a certainement été le déclencheur d'une prise de conscience collective », contextualise Christine Guillen, CEO d'ElsaLys Biotech, à la tête de la commission Bioproduction & Médicaments de Thérapie Innovante (MTI) au sein de France Biotech.

« On sait que les biothérapies vont peser très fortement sur le système de santé au cours des prochaines années, mais très peu d'entre elles sont actuellement produites en France », abonde Julien Ettersperger, responsable Innovation Santé à Medicen Paris Region, et co-organisateur du French Bioproduction Tour, qui évoque à ce sujet les effets de « 30 années de sous-investissement dans notre tissu industriel pour s'adapter aux évolutions du marché du médicaments ».

Or, « le pays qui fabrique le lot clinique peut avoir 90 % de chance de produire le lot commercial à l'avenir », rappelait pour sa part la fédération des entreprises du médicament (Leem).

L'enjeu de la montée en volume

Il existe donc un enjeu à monter en volume, dans un contexte où ces biomédicaments représentent aujourd'hui quatre médicaments sur dix mis sur le marché, alors que leur part est encore amenée à grimper, d'après les estimations de la filière, de 20 à 50% du marché pharmaceutique global au cours des prochaines années.

« Nous devrons également rapprocher le monde des ingénieurs et celui des biologistes, qui sont deux mondes qui se parlent encore peu, faire monter ces projets à l'échelle qui nécessitent beaucoup d'investissements, et attirer à l'avenir de futurs investisseurs étrangers, qui pourraient venir s'appuyer sur les savoir-faire existants pour s'installer en France», appuie Julien Ettersperger.

Or, avant de produire des biomédicaments, l'un des premiers enjeux identifiés est celui de renforcer les moyens de production. Car la France n'est pas, à ce jour, suffisamment équipée pour répondre aux contraintes de ces nouveaux modèles, s'appuyant le plus souvent sur de plus petites unités agiles et digitalisées, utilisant les nouvelles technologies (intelligence artificielle, capteurs, salles blanches, etc).

En février 2019 déjà, le Comité Stratégique de Filière des Industries et Technologies de Santé (CSF - ITS), présidé par le patron de Sanofi France, Olivier Bogillot, l'affirmait lui-même : « La faiblesse de la bioproduction française (hors vaccins) pèse fortement sur la balance commerciale de la filière ».

Rappelant du même temps que les applications dans le domaine des vaccins, aujourd'hui mis en lumière, représentent près de 60 % des emplois du secteur. Mais il ne faut pas s'y tromper : sur 97 nouveaux médicaments autorisés sur le marché européen en 2017, seuls six d'entre eux sont (ou seront) produits en France, selon le Leem. Une goutte d'eau, donc.

C'est pourquoi le CSF ITS s'est fixé un objectif ambitieux : développer les capacités de production françaises sous un facteur 100 à l'horizon 2028, en misant conjointement sur une « relance énergique de la politique industrielle » mais aussi « un meilleur maillage du secteur ».

Investir davantage pour passer à l'échelle

Selon la filière, près de 500 millions d'euros d'investissements seraient nécessaires au cours des cinq prochaines années pour passer à un cap. Avec l'objectif, à horizon 2028, de multiplier par 100 les capacités. « Cette filière demande des investissements plus importants que la chimie traditionnelle, à l'échelle du million, car ses procédés de fabrication sont plus complexes, dans un environnement plus compliqué et moins standardisés », remarque Christine Guillen.

Car actuellement, ces nouveaux modes de production demandent bien souvent un passage à l'échelle : « On cultive des cellules dans des bioréacteurs qui s'apparentent à de grandes casseroles. Or, les équipements qui existent aujourd'hui en France ont une capacité de 2.000 litres, et lorsque l'on regarde en Suisse, on est déjà à 15.000 litres. Sans compter que la qualification de nouvelles lignes pharmaceutiques suit un processus assez long et rigoureux qui prend le temps », rappelle la représentante de France Biotech.

Mais une fois installés, ces équipements offriraient une plus grande réactivité et adaptabilité afin de passer d'un lot de production à un autre.

Le Grand défi de la bioproduction en marche

Objectif : se doter d'un véritable arsenal de production à ce sujet. C'est pourquoi le gouvernement français a notamment identifié la filière de la bioproduction comme l'un des quatre « Grands défis », mis en place en janvier 2020 par le Conseil de l'innovation.

De quoi doter ce secteur, reconnu désormais comme « stratégique », d'une enveloppe de 30 millions d'euros sur trois ans, affectée par le Fonds pour l'innovation et l'industrie. Un premier pas, qui doit permettre de relever de premiers jalons comme d'assurer une meilleure structuration de la filière, mais également de financer des projets innovants sous forme d'appels à projets.

« Il s'agit d'un programme de trois ans, aujourd'hui intégré au plan France relance, qui a vocation à lever des verrous technologiques pour la filière française, afin d'accélérer le développement et la mise sur le marché de nouveaux outils technologique de production de biomadicaments et ainsi des biomédicaments de demain », traduit Emmanuel Dequier, directeur du Grand Défi Biomédicaments et directeur du premier biocluster en français dédié aux biothérapies, Genopole.

Ces fonds visent en premier lieu à impulser une plus large dynamique, faire rayonner la filière à l'international, mais aussi générer un effet levier en termes d'investissements industriels à travers l'Hexagone, sur des projets de développements d'outils de production et de projets innovants de biomédicaments.

« Ce grand défi s'adresse à des industriels qui produisent des équipements ou des milieux et matières premières nécessaires à la production de ces biothérapies. Nous avons quelques-uns de ces acteurs en France, même si ceux-ci sont plutôt de petite taille en comparaison des grands groupes qui se trouvent en Allemagne, aux États-Unis ou en Suisse. Des intégrateurs informatiques comme Altran, Atos s'intéressent eux aussi à ces questions », reprend-t-il.

Ainsi, le soutien à l'innovation devrait drainer les deux tiers de l'enveloppe de 30 millions d'euros. Avec, à la clé, un accompagnement aux outils de pilotage de ces nouvelles lignes de production, « en vue de mieux comprendre ce qu'il se passe au cœur des bioréacteurs afin de mieux traiter l'information biologique avec de l'intelligence artificielle, précise Emmanuel Dequier. Le développement de la robotique permettra également de rendre les usines plus modulaires et de réduire le nombre de manipulations manuelles, en tendant vers l'industrie 5.0 ».

Enfin, un volet de recherche plus « amont » est prévu, « afin de contribuer à développer de nouvelles lignées cellulaires, et de nouveaux milieux de culture visant à augmenter le rendement est à faire baisser les coûts de production », développe Emmanuel Dequier.

Au total, trois lignes d'appels à projets ont ainsi été lancées et seront opérées par Bpifrance et l'ANR à destination des porteurs de projets français. Avec l'objectif de pouvoir ainsi augmenter les rendements d'ici 2030, « par un facteur 10 à 100, voir 1000, et dans certains cas tel que la thérapie génique », illustre -t-il.

Concernant le volet de la structuration de la filière, six pôles d'excellence ont été labellisés à l'été 2020 comme des intégrateurs industriels, ayant vocation à devenir des « hubs » où pourront se rencontrer des « offreurs de solutions » et des « donneurs d'ordres » de la filière.

Au niveau national, ce secteur pourra être chapeauté par une structure nationale aujourd'hui nommée Alliance France Bioproduction, tout juste créée, et qui agira comme l'une des têtes de pont de la filière et comme le guichet unique des différents dispositifs publics du secteur. « Celle-ci pourrait également avoir pour objectif de participer à la prospection de partenaires étrangers qui pourrait venir investir en France », souligne Emmanuel Dequier, qui précise que sa configuration et la gouvernance sera annoncée au printemps, avec l'ambition d'un lancement opérationnel à l'automne 2021.

Vers un "basculement" de la production française ?

Mais pour aller plus loin, ces aides devront probablement passer par la rédaction d'une stratégie d'accélération dédiée à la filière de la bioproduction, comme c'est le cas pour d'autres domaines stratégiques comme le secteur de l'hydrogène plus récemment.

Avec à la clé cette fois, une enveloppe qui pourrait atteindre plusieurs centaines de millions d'euros si l'on en croit les stratégies d'accélération préalablement déployées dans d'autres secteurs. Encore en cours de rédaction, cette stratégie d'accélération nationale pour la bioproduction devrait permettre de nourrir, sur cinq ans, un certain nombre d'actions.

Il y aura ainsi plusieurs étages à la fusée, confirme Emmanuel Dequier, « avec de premiers objectifs associés au plan de relance jusqu'à 2023, et dont on voit déjà les premiers effets avec les lauréats de la première vague des appels à projets Capacity building et résiliance qui ont été annoncés, et ensuite une stratégie d'accélération ainsi que les objectifs que s'est donné le CSF au sein de son contrat de filière, d'ici 2030 ».

La volonté est donc forte, mais suffira-t-elle à faire face à la concurrence mondiale dans une domaine où n'autres nations ont déjà investi des millions, voire des milliards ?

« On comprend désormais que la France a son rôle à jouer, en développant des lignes prioritaires et en facilitant la synergie entre les acteurs et les intégrateurs agiles, afin de produire de manière coordonnée, au sein d'une nouvelle alliance française de la bioproduction qui vient de se créer », résume pour sa part Christine Guillen, qui estime pour autant que la bioproduction n'a pas vocation à remplacer systématiquement la production issue de la chimie traditionnelle.

« C'est notamment dans le champs de l'innovation et des process personnalisés où des réponses rapides à de nouveaux virus peuvent être apportés, que la bioproduction peut avoir un rôle à joueur », souligne Christine Guillen.

Reste que face à l'ambition affichée de faire émerger un champion de la bioproduction à l'échelle nationale au cours de la prochaine décennie, ses acteurs demeurent plus nuancés. « Lorsqu'on regarde les investissements qui se font à l'étranger notamment aux États-Unis, on voit bien que la France n'est pas en mesure d'investir les mêmes montants. C'est pourquoi il va falloir sélectionner les filières en cours de construction où l'on peut être ou les plus compétitifs à l'échelle mondiale. Cela peut par exemple passer par la filière des microbiotes », estime Christine Guillen.

Julien Ettersperger nuance : « On dit souvent que sur les anticorps, le train est déjà passé, mais ce n'est pas tout à fait la même chose sur les combinaisons thérapeutiques innovantes et notamment le développement des anticorps bispécifiques, ou encore la modélisation de nouveaux anticorps à l'aide d'intelligence artificielle. Il peut y avoir une carte à jouer pour accélérer le développement de ces thérapeutiques et se différencier de la concurrence asiatique ».

Et d'ajouter :

« Ce serait une erreur que de s'interdire de travailler sur les anticorps, étant donné le volume qui est attendu à produire d'ici quatre à cinq ans, auquel la production française peut contribuer ».

L'ambition semble donc plutôt de mettre « le paquet » sur les filières encore émergentes, tout en tendant, sur le reste des filières concernées, vers le développement d'une forme de souveraineté en développant des outils de production agiles, capables de réagir rapidement en cas de besoin, comme on l'a vu avec le Covid-19.

Pour cela, « il faudra trouver à la fois du financement public, privé, mais aussi du privé industriel. Les fonds se rendent compte eux-mêmes qu'il ne sert à rien de regarder certains projets, si l'on n'est pas capables d'assurer ensuite un volet de production pour les amener sur le marché », note Christine Guillen. De récents projets en régions, portés par de grands industriels dont Sanofi ou l'Institut Mérieux, à travers sa filiale ABL, l'ont déjà compris, en venant d'annoncer à leur tour de nouveaux outils de production.