Comment avez-vous été amenée à vous intéresser à l'ARN messager ?

Chantal Pichon C'était en 2004-2005. À l'époque, très peu de chercheurs travaillaient sur ce sujet. Il existait beaucoup de recherche fondamentale sur la biologie de l'ARN messager, mais j'ai fait partie de ces premiers chercheurs en France à l'exploiter pour une visée thérapeutique. Jusque-là, au sein de mon laboratoire, nous travaillions sur le transfert de gènes. Pour y parvenir, plusieurs méthodes sont possibles : soit on utilise des virus modifiés dont on enlève les gènes permettant la réplication, soit on privilégie des méthodes chimiques en créant in vitro un virus artificiel. C'est ce dernier choix que nous avons fait. L'ARN messager est une copie de l'ADN, c'est l'intermédiaire nécessaire pour que notre gène puisse être transformé en molécule fonctionnelle. À cette période, j'étais jeune chercheuse et les premiers résultats sur la possibilité de manipuler l'ARN messager in vitro, de la reproduire et de l'exploiter venaient d'être publiés. J'avais dit à mon chef d'équipe que je voulais me pencher sur cet ARN messager parce que je pensais que c'était beaucoup plus facile à appliquer, parce qu'il n'est pas nécessaire d'accéder au noyau des cellules qui représente une véritable forteresse, difficile à franchir. Lors de nos tests précliniques, nous avons observé que le produit injecté allait dans la rate des souris, qui est l'un des organes très importants du système immunitaire dans lequel les différents acteurs cellulaires du système immunitaire sont présents. L'application vaccinale allait de soi.

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Pourtant à cette période, vous avez eu beaucoup de difficultés à obtenir de la reconnaissance et des financements pour poursuivre vos recherches...

C.P. Oui, beaucoup de chercheurs, dont certains de mes collègues, pensaient que c'était illusoire d'exploiter l'ARN messager et certains parmi eux pensaient que l'on ne comprenait pas très bien son fonctionnement. D'autres devaient se dire que nous étions complètement farfelus. Dans la recherche, il faut démontrer beaucoup de résultats avant d'obtenir une certaine reconnaissance. Cela fut excessivement difficile pour moi d'obtenir des projets financés sur l'ARN messager en France, la plupart des demandes ont été rejetées. Peut-être parce que je n'étais qu'une jeune chercheuse. Peut-être parce que je travaille à Orléans dans un laboratoire qui n'est pas un institut de biothérapie reconnu comme tel. Pour autant, même mes collègues à l'étranger en Allemagne et ailleurs, ont eux aussi eu du mal à avoir des financements parce que c'était un champ de recherche tout nouveau. La différence c'est qu'en Allemagne, les gouvernements fédéraux ont beaucoup soutenu les fondateurs de CureVac et ceux de BioNTech dont Uğur Şahin et Özlem Türeci qui sont des oncologues. Les médecins bénéficient tout de suite d'une reconnaissance plus forte. Mais je tiens tout de même à dire que j'ai pu travailler sur l'ARN messager parce que nous avons obtenu des financements sur des projets européens.

Au-delà des financements publics, vous avez aussi le sentiment que les fonds d'investissement sont plus frileux en France qu'aux États-Unis par exemple ?

C.P. Dans la recherche, nous sommes obligés de tester des hypothèses sans savoir si cela va aboutir parce que cela permet de faire avancer les connaissances. En France, les fonds publics et les fonds d'investissement sont assez frileux pour soutenir des projets risqués. Sur l'ARN messager, beaucoup pensaient que c'était trop difficile et que l'on n'y arriverait jamais. Les belles innovations viennent d'une rupture, elles-mêmes associées à des risques. Prenons les collègues de BioNTech, ils ont dû fabriquer une vingtaine de vaccins et un seul a été sélectionné. En plus, il faut absolument qu'en France, on accepte qu'il n'y ait pas de mauvaise ou de bonne recherche. Faire de la recherche appliquée nécessite une connaissance très forte de la recherche fondamentale.

Quel regard portez-vous sur la vitesse extraordinaire à laquelle le vaccin à ARN messager contre la Covid-19 a été déployé face à l'urgence sanitaire ?

C.P. Il fallait quand même être visionnaire et courageux pour y aller. Quand j'ai entendu Stéphane Bancel, le PDG de Moderna, oser dire à Donald Trump qu'il serait capable de développer un vaccin très vite et qu'il a demandé à ses équipes de stopper toutes leurs activités pour se concentrer sur ce sujet, je me suis dit que c'était extrêmement courageux. Mais ces sociétés avaient déjà les savoir-faire et matériels nécessaires pour y arriver. Moderna avait déjà des résultats très intéressants sur la technologie. Et cela tombait à pic, on avait un vrai cas d'école avec ce virus. Depuis 2013, Moderna, BioNTech et CureVac organisent une conférence annuelle sur l'ARN messager thérapeutique pendant lesquelles, nous, les académiques, étions conviés dans le but de partager nos savoir-faire, pour faire avancer les connaissances et aller au plus vite vers les essais cliniques. Il y avait une volonté farouche de faire connaître l'ARN messager et ses potentialités thérapeutiques. Ces vaccins ARN messager contre la Covid-19 ont été très efficaces, à 95 %, des niveaux rarement atteints avec des vaccins classiques. C'était une occasion pour mettre à profit les connaissances et savoir-faire accumulés pendant des décennies de recherche.

Qu'est-ce que ce déploiement de masse des vaccins à ARN messager a changé dans votre carrière ?

C.P. Une visibilité des travaux que nous avons menés dans l'ombre avec mon équipe. Maintenant je suis soutenue financièrement pour la technologie de rupture que j'ai développée pour produire des ARN messagers. Beaucoup de challenges, mais cela vaut le coup d'essayer. Des jeunes chercheurs de mon équipe qui ont déposé des sujets originaux sont également soutenus et c'est très important pour moi. Et puis, plusieurs expertises existent en France pour développer cette filière en France, il faut la structurer et la soutenir.

Vous diriez qu'il y a une méconnaissance voire une défiance vis-à-vis de la recherche scientifique en France ?

C.P. J'ai l'impression qu'en France, on se méfie de l'innovation, de tout ce qui sort du quotidien et qui du coup est considéré comme bizarre. Mais je pense que c'est dû au fait qu'il n'existe pas une assez grande proximité entre la science et la société. Même dans mon université, certains collègues n'avaient aucune idée des travaux que nous menions sur l'ARN messager. La réciproque doit être vraie, car je ne connais pas non plus les recherches menées par beaucoup d'entre eux. Il est normal qu'après les citoyens aient l'impression que ces découvertes médicales surgissent de nulle part et qu'ils s'inquiètent de ces nouvelles technologies. Il faudrait que très tôt on donne aux jeunes des modèles, des exemples réels de la recherche scientifique dans notre quotidien. Alors cette défiance serait peut-être un peu moins grande ! Dans plusieurs pays, il existe ce que l'on appelle des samedis ou après-midi de la science où des chercheurs expliquent à la population leurs travaux. En France, nous avons une fois par an la Fête de la science et les sujets les plus attractifs tournent autour de l'écologie ou de l'énergie, c'est normal. Il faut que l'on élargisse ces champs d'action et en plus des communications vers les lycées et vers les écoles, il faut aller vers le grand public. En 2018-19, le groupe Réflexion éthique en région Centre-Val de Loire, dont je fais partie, avait décidé de mener beaucoup d'actions sur la vaccination, dans les villages. Mais nous n'avons pas eu le temps de le faire. De telles actions doivent être lancées sur différents thèmes, cela prend du temps, mais il faut s'en occuper car cela fait partie de la mission des chercheurs.

Quelles perspectives offre le déploiement de masse des vaccins à ARN messager ?

C.P. La première utilisation de l'ARN messager a été contre les cancers et c'est ce que nous avons démarré dans mon équipe. Les cancers sont des fléaux et malgré toutes les avancées on s'aperçoit que nous avons toujours besoin d'un arsenal thérapeutique de plus en plus lourd pour être efficace. Lorsqu'une cellule devient tumorale, elle va se mettre à produire des molécules qui sont complètement différentes, ce sont des signes particuliers qui peuvent alerter nos défenses immunitaires. Normalement, le système immunitaire est capable de détecter ces signes. Mais la tumeur arrive à inhiber cette action par différents moyens. On peut forcer la reconnaissance de ces signes particuliers, que l'on appelle nouveaux antigènes tumoraux, c'est la vaccination thérapeutique. La stimulation du système immunitaire permettra d'inhiber la croissance tumorale. Ce traitement peut être utilisé seul ou combiné avec de l'immunothérapie utilisant des anticorps monoclonaux capables de bloquer l'inhibition des cellules du système immunitaire par les cellules cancéreuses. Plusieurs essais cliniques de vaccination thérapeutique sont en cours et ils sont menés par des biotechs comme BioNTech, Moderna et CureVac, mais aussi dans des universités comme l'Université de Pennsylvanie (États-Unis).

Les vaccins à ARN messager pourraient aussi s'attaquer à des maladies infectieuses mortelles pour lesquelles nous n'arrivions jusqu'ici pas à fabriquer des vaccins, comme c'est le cas pour le HIV qui est responsable du sida. Un essai clinique est actuellement mené par Moderna. Et puis, vous avez aussi le vaccin contre le paludisme, une maladie qui touche beaucoup de pays dans le monde avec une forte mortalité. Des résultats très intéressants à ce sujet ont été publiés et de grandes sociétés et des biotechs sont en train de s'y pencher. Enfin, il est possible d'utiliser l'ARN messager dans la médecine régénératrice. Dans mon équipe, nous proposons de l'appliquer pour le comblement de larges fractures osseuses par exemple.

Vous avez également été sélectionnée par le Grand défi Biomédicaments lancé par le Conseil national de l'Innovation pour développer une méthode alternative de fabrication de l'ARN messager. Pouvez-vous nous en dire plus ?

C.P. Oui et il s'agit vraiment d'une innovation de rupture. Là encore, c'est un changement de paradigme par rapport à la fabrication actuelle. En travaillant sur l'ARN messager, je me suis rendu compte que pour la production, on a besoin de beaucoup d'ingrédients. Et avec la Covid et la fermeture des frontières, il y a eu des ruptures de matériels, c'était compliqué cette dépendance. Dans les autres pays, des plateformes de systèmes de production in vitro ont été développées. Nous avons eu l'idée de produire l'ARN messager de manière naturelle en utilisant des cellules de levure. La levure est déjà utilisée pour produire des protéines et même des molécules pour la chimiothérapie. Sur ce projet, la région Centre-Val de Loire m'a donné un premier financement et j'ai eu trois ans pour démontrer une preuve de concept. J'ai mené simultanément trois stratégies. Et heureusement pour nous, car une seule a marché. J'ai pu déposer un brevet en 2018 avec la preuve de concept. Je n'ai pas pu avoir une deuxième phase de financement, car il fallait monter une start-up. Mais, je pense qu'il faut d'abord « dérisquer » la technologie pour qu'elle soit robuste et lever des fonds pour aller vers l'industrialisation. Grâce à l'appel d'offres du Conseil national de l'Innovation, j'ai pu déposer un dossier de financement en début d'année avec des partenaires académiques et privés. Nous avons obtenu une subvention d'1,4 million d'euros avec un budget total de 3,6 millions d'euros pour réaliser la deuxième phase du projet avec en vue l'industrialisation. Bien sûr, il y a beaucoup de défis à relever, rien n'est gagné, mais cela vaut le coup de se battre. On aura une indépendance par rapport aux matériels dont on a besoin pour la production avec un enjeu de souveraineté, je suis attachée à réaliser cette production d'ARN messager en France.

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Cet article est extrait de "T" La Revue de La Tribune n°7 - DOIT-ON CROIRE AU PROGRES? Décembre 2021 - Découvrez sa version papier disponible en kiosque et sur notre boutique en ligne.