Toutes les semaines, "La Tribune" braque les projecteurs sur une pépite méconnue de la French Tech. Cette semaine, Enyo Pharma. Cette startup lyonnaise de biotech développe un médicament pour traiter l’hépatite B. Avec son approche novatrice, copiée sur les virus, la startup espère découvrir d’autres traitements pour parvenir à soigner plusieurs maladies.
Et si les médicaments adoptaient les mêmes mécanismes d'action que les virus ? Cette idée, germée à l'Inserm à Lyon, est aujourd'hui cultivée par Enyo Pharma. La startup développe des médicaments capables de détourner les fonctions cellulaires sans endommager la cellule elle-même, comme le font les virus. En ligne de mire : la guérison de maladies aujourd'hui incurables.
Le premier projet de la jeune pousse vise l'hépatite B, une maladie virale chronique qui atteint le foie de plus de 350 millions de personnes dans le monde. S'il existe des vaccins pour prévenir la maladie, les traitements disponibles une fois qu'elle est contractée ne permettent pas de guérir le patient. Enyo Pharma compte mener elle-même son médicament à travers les trois phases de tests cliniques, jusqu'à son entrée sur le marché.
Imiter les virus pour agir sur les cellules
"Les virus ont appris dans leur co-évolution avec les mammifères à entrer dans les cellules et à détourner les fonctions cellulaires humaines pour leur propre bénéfice", introduit Jacky Vonderscher, cofondateur et directeur général de la startup.
Les virus profitent de l'énergie de la cellule pour se multiplier. Pour y parvenir, ils doivent modifier les fonctions cellulaires sans attirer l'attention du système immunitaire, capable de les détruire.
Pour renforcer ses connaissances sur ce phénomène, la startup a dans un premier temps créé une banque de données des interactions entre les virus et les protéines à l'intérieur des cellules humaines. Elle revendique aujourd'hui dans sa base plus de 50.000 observations, faites manuellement, sur plus de 10 ans. Grâce à ces données, elle peut localiser précisément les morceaux de protéines grâce auxquels le virus parvient à interagir avec la cellule. Résultat, la startup en compte aujourd'hui plus de 1.500 dans sa librairie.
"Si nous parvenons à comprendre comment les virus s'y prennent, nous pouvons arrêter le virus",estime Jacky Vonderscher.
La startup développe ensuite des molécules dont une partie de la structure copie celle des virus. Cette propriété va leur permettre de cibler et modifier l'activité de certains protéines présentes dans la cellule. Le tout, sans risque, puisque les virus modifient déjà les cellules de la même manière, sans que cela n'affecte ni le fonctionnement de la cellule ni sa capacité à se multiplier.
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"Actuellement, nous touchons avec les médicaments moins de 1.000 enzymes et protéines, sur plus de 10.000", chiffre le dirigeant, afin de montrer l'étendue des possibilités.
Premier chantier : traiter l'hépatite B chronique
Dans ses recherches, l'Inserm avait découvert que le virus de l'hépatite B interagissait avec une protéine nommée FXR, présente dans le noyau des cellules, également responsable de l'acide biliaire. Des industriels s'étaient penchés sur cette avancée sans aller jusqu'à des preuves de concept. Quand Enyo Pharma s'y est intéressé, elle est parvenue à identifier le morceau de cellule à l'origine de l'interaction avec FXR. Et avec cette découverte, la possibilité de contrecarrer ses effets.
En 2015, Enyo Pharma a d'abord acheté une licence exclusive auprès d'une autre entreprise lyonnaise, Poxel, pour exploiter une de leur molécule. Cette molécule -développée par le laboratoire- est capable d'interagir avec FXR pour limiter ou bloquer une autre molécule. Une propriété qui permet de la qualifier dans la catégorie des "antagonistes". "Nous avons ainsi évité trois ans de production médicinale", précise le dirigeant.
Si Poxel a breveté la composition chimique, c'est bien Enyo Pharma qui a breveté la propriété antagoniste de la molécule, d'une part, et son utilisation contre l'hépatite B, d'autre part. Et leurs recherches continuent : cinq demandes de brevets supplémentaires ont été déposées.
Développer un médicament, un processus onéreux
Pour comprendre où se place chronologiquement le développement du médicament contre l'hépatite B, il faut se pencher sur le déroulement des différentes phases de tests cliniques. À commencer par la "phase 1" : la poudre, préalablement développée avec des garanties toxicologiques, va être testée sur un volontaire, sous différentes doses. "Cette phase fixe les mesures de doses que nous allons pouvoir utiliser sans atteindre l'humain", explique Jacky Vonderscher. Ensuite, vient "la phase 2" des tests, afin d'évaluer l'efficacité du produit, et à quelle dose il va fonctionner au mieux. Pour finir, la "phase 3", de très loin la plus coûteuse, permet, une fois validée, d'enregistrer le médicament, et donc de le commercialiser. Dans le meilleur des cas, Enyo Pharma validerait son médicament contre l'hépatite B en 2023.
La jeune pousse doit passer par chacune de ces phases, qui requièrent des injections de liquidités, et donc l'appel à des levées de fonds. Car en attendant son produit final, Enyo Pharma ne réalise aucune recette. "Mon banquier ne comprend rien ! De l'argent sort, mais rien ne rentre", s'en amuse l'entrepreneur.
62 millions d'euros levés depuis sa création en 2014
Pour faire aboutir son médicament contre l'hépatite B, la biotech devra déjà trouver plus de 120 millions d'euros d'investissements supplémentaires, aux plus de 62 millions d'euros qu'elle a levés depuis sa création en 2014. Deeptech oblige, les investisseurs devront être patients quant au retour sur investissement.
La startup s'est lancée avec des fonds personnels et 1,2 millions d'euros de Inserm Transfert Initiative (géré par Sofimac). Elle a d'abord levé 1 million d'euros en amorçage avec Sofinova afin d'obtenir la licence développée par Poxel. Puis en 2016, la jeune pousse est passée à la vitesse supérieure : une levée de 22 millions d'euros, une nouvelle fois menée par Sofinova, suivi par Innobio (un fonds géré par Bpifrance) et des fonds anglo-saxons. Ensuite, la biotech a récolté 40 millions en 2018, cette fois auprès du fonds américain OrbiMed, suivi par l'européen Andera et le fonds Large Venture de Bpifrance. "Cette dernière levée devrait nous amener jusqu'au début du troisième trimestre de 2020", projette le CEO.
La startup devra alors lever à nouveau une grande somme, afin de lancer la phase 3 des tests cliniques dès 2021. "Ce serait une pré-série d'entrée en Bourse. même si l'introduction en Bourse n'est pas encore décidée, car nous devrons attendre la bonne fenêtre d'opportunité", ajoute-t-il. Il estime à 120 millions la somme totale nécessaire à investir pour mener le médicament jusqu'à son terme. Une somme qui serait synonyme d'introduction en Bourse.
Pour valider cette phase 3 de leur médicament contre l'hépatite B, Enyo Pharma doit effectuer des tests sur 1.000 patients. Elle les mènera depuis l'Australie en Asie du Sud-Est, une zone géographique particulièrement touchée par la maladie.
"Si nous avons les résultats clairs et nets espérés ce serait un breakthrough (une innovation de rupture, ndlr). Nous aurions alors une accélération naturelle, car tout le monde voudrait nous aider", anticipe Jacky Vonderscher.
Mais si les résultats sont en deçà des attentes et que le médicament de la startup ne suffit pas à lui seul à guérir l'hépatite B, il pourrait tout de même être combiné avec d'autres. Il faudrait alors que la jeune pousse travaille avec un partenaire, ce qui retarderait la mise sur le marché de son produit.
Plus rapide que Big Pharma
Avec sa technologie et sa rapidité d'action, Enyo Pharma pourrait donc griller la politesse aux géants du secteur pharmaceutique.
"L'époque où 90% de la recherche médicale se faisait dans Big Pharma est révolue", lance Jacky Vondersher.
Et l'entrepreneur parle en connaissance de cause : il a roulé sa bosse pendant 30 ans dans des structures de recherche de Novartis et Roche. Pour l'un, il a développé le centre de recherche de Boston, et pour l'autre, il a eu des responsabilités dans un centre spécialisé sur le génome, situé à San Diego. Cette sorte d'intra-entreprise de 350 personnes, capable d'innover très rapidement, lui a donné l'envie d'un jour mener sa propre biotech.
"Nous prenons plus de risques en biotech, et les décisions sont plus rapides. Dans les Big Pharma, les dirigeants deviennent en quelques sortes des machines à faire des Power Point à présenter à leurs supérieurs hiérarchiques. Tout le monde a peur de prendre les décisions car il n'y a que très peu délégation de pouvoir", regrette-t-il.
La startup s'est installée à Lyon, connue pour le dynamisme de sa scène biotech et pour la compétence de ses laboratoires dans l'infectieux. Hébergé dans un premier temps par le pôle de compétitivité Lyonbiopôle, l'entreprise a depuis déménagé dans le Bioparc, nouvelle zone dédiée de la métropole lyonnaise, qui regroupe hôpitaux et entreprises de santé. Enyo Pharma compte aujourd'hui une trentaine d'employés, en grande majorité dédiés à la R&D.
Après l'hépatite B, un traitement pour le cancer ?
Reste que la puissance de frappe de Big Pharma est d'un tout autre ordre. Le coup de développement d'un médicament dépasse le milliard d'euros, et il faut donc de grands moyens pour effectuer la phase 3. "Les grands groupes sont plus équipés pour faire ça, mais les biotechs peuvent envisager de le faire elles-mêmes pour de relativement petites indications, comme nous le faisons avec l'hépatite B", développe le dirigeant.
C'est en partie pour cette raison que la startup cherche des partenaires pour ces nombreux autres projets en parallèle du médicaments contre l'hépatite B. Grâce à sa base de données des interactions entre virus et protéines, elle identifie sans cesse des nouveaux moyens d'interagir avec les cellules humaines. A l'avenir elle pourrait donc adresser d'autres maladies, comme la très répandue stéatose hépatique non alcoolique (NASH), une cirrhose liée à une accumulation de gras dans le foie, mais aussi le cancer.
"Pour le NASH, nous parlons de coûts de développement entre 300 et 400 millions d'euros, avec des contraintes de sécurité plus sévères", rappelle Jacky Vonderscher.
